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Como a COVID-19 afeta o cérebro
  • Artigo
  • Ciências da Saúde, COVID-19
  • 02/04/2021
  • cérebro, JAMA

A COVID-19 resultou em mais de 120 milhões de casos e 2,6 milhões de mortes até o momento. Os sintomas respiratórios e gastrointestinais são acompanhados por sintomas neuropsiquiátricos (NP) de curto e longo prazo e sequelas cerebrais de longo prazo.

Alguns pacientes apresentam anosmia, déficits cognitivos e de atenção (ou seja, névoa do cérebro), início de ansiedade, depressão, psicose, convulsões e até mesmo comportamento suicida. Estes se manifestam antes, durante e depois dos sintomas respiratórios e não estão relacionados à insuficiência respiratória, sugerindo dano cerebral independente. Acompanhamento realizado na Alemanha e no Reino Unido encontrou NP pós-COVID-19 em 20% a 70% dos pacientes, mesmo em adultos jovens, e durando meses após a resolução dos sintomas respiratórios, sugerindo que o envolvimento cerebral persiste.

Entrando pelos receptores da enzima de conversão da angiotensina 2, SARS-CoV-2 pode danificar as células endoteliais levando à inflamação, trombos e danos cerebrais. Além disso, a inflamação sistêmica leva à diminuição de monoaminas e fatores tróficos e ativação da microglia, resultando em aumento de glutamato e N- metil- d- aspartato (NMDA) e excitotoxicidade. Esses insultos induzem novo início ou re-exacerbação de NP preexistentes.

O vírus invade o cérebro?

O SARS-CoV-2 é conhecido por penetrar na mucosa olfativa, causando perda do olfato, e pode entrar no cérebro, migrando da placa cribriforme ao longo do trato olfatório ou através das vias vagais ou trigeminais; no entanto, faltam evidências definitivas para isso. O SARS-CoV-2 pode passar pela barreira hematoencefálica (em inglês, blood-brain barrier - BBB) ​​porque as citocinas inflamatórias induzem instabilidade da BBB ou via monócitos. 

Ele pode atingir o tecido cerebral por meio de órgãos circunventriculares (CVOs), estruturas da linha média ao redor do terceiro e quarto ventrículos, que monitoram o sangue e o conteúdo do fluido espinhal através de capilares fenestrados sem as proteínas juncionais expressas na BBB. O RNA viral foi detectado por reação em cadeia da polimerase em tempo real quantitativa e transcricional reversa, mas não por hibridização in situ na medula e cerebelo, localizado próximo à área postrema, um CVO que controla as respostas eméticas às toxinas. A proteína SARS-CoV-2 foi encontrada no endotélio vascular cerebral, mas não em neurônios ou glia. 

Assim, o RNA viral detectado pode representar contaminação por vasculatura em leptomeninges e espaços de Virchow-Robin. A análise histopatológica de todo o cérebro humano mostrou nódulos microgliais e fagocitose de neurônios (neuronofagia) no tronco cerebral e menos frequentemente no córtex e estruturas límbicas, associadas a infiltração linfocítica esparsa, e nenhuma correlação entre os achados histopatológicos e os níveis de RNA mensageiro viral no mesmo cérebro. Embora ageusia, náusea e vômito possam estar relacionados a CVO e invasão viral do tronco encefálico, outros NP de curta e longa duração são mais prováveis ​​devido à neuroinflamação e lesão por hipóxia. O envolvimento do tronco encefálico pode explicar anormalidades autonômicas persistentes e ansiedade.

Citocinas e ativação de microglia levam à neurotoxicidade

Foi relatado que pacientes com infecção COVID-19 grave experimentaram uma tempestade grave de citocinas, com níveis séricos aumentados de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina (IL) 1, IL-6, IL-10 e fator de necrose tumoral (TNF) -α. O TNF-α pode cruzar diretamente a BBB por transporte (aumento da permeabilidade da BBB devido ao dano induzido por citocinas) ou CVOs. Uma vez na BBB, as citocinas ativam a microglia e os astrócitos. Além de fagocitar células danificadas, a micróglia ativada secreta mediadores inflamatórios, incluindo glutamato, ácido quinolínico, ILs, proteínas do complemento e TNF-α. 

O aumento do ácido quinolínico resulta em maior glutamato e supra-regulação dos receptores NMDA, possivelmente induzindo aprendizagem, memória, neuroplasticidade, alucinações e pesadelos alterados. Excitotoxicidade e perda neuronal resultam em PNs específicos para regiões e neurotransmissores.

Inflamação e NP

O aumento da inflamação ativa a enzima indoleamina dioxigenase, que metaboliza o triptofano em quinurenina em vez de serotonina. A liberação reduzida de neurotransmissores foi demonstrada em pacientes tratados com interferon alfa que exibiram captação de fluorodopa F por tomografia por emissão de pósitrons aumentada e redução do turnover em caudado e putâmen, que se correlacionou com depressão e gravidade da fadiga. Da mesma forma, a imunoterapia baseada em interferon ou IL pode induzir depressão. A inflamação leva à neurotransmissão de monoamina embotada, anedonia, sintomas cognitivos, psicomotores e neurovegetativos negativos, depressão e comportamento suicida, que respondem mal aos antidepressivos convencionais.

Em indivíduos que tentam suicídio e têm transtorno depressivo maior, os estudos encontraram níveis elevados de quinurenina plasmática, níveis elevados de IL-1 e IL-6 no sangue, líquido cefalorraquidiano e cérebro e aumento da proteína C reativa sérica correlacionada com os níveis de glutamato no cérebro. Os níveis de TNF-α e IL-6 podem predizer sintomas negativos e depressivos em pessoas com risco de psicose, e IL-6 mais alto se correlaciona com menor volume do hipocampo. A sinalização elevada de IL-1β diminui a neurogênese hipocampal e aumenta a apoptose em mamíferos. Os decedentes suicidas com transtorno depressivo maior aumentaram os marcadores pró-inflamatórios e diminuíram os marcadores de neurogênese no hipocampo post mortem, juntamente com giro denteado menor, menos neurônios granulares e células progenitoras neurais. Portanto, a neuroinflamação pode contribuir para a patogênese dos NP, reduzindo neurotransmissores e neurotrofinas e aumentando a excitotoxicidade.

Interação da inflamação e coagulação

A entrada do vírus nas células endoteliais da vasculatura cerebral ativa neutrófilos, macrófagos, produção de trombina e vias do complemento, promovendo a deposição de microtrombos. O dano cerebral por COVID-19 mostra lesão macro e micro-hipóxica / isquêmica e infartos na autópsia. Além disso, a cascata do complemento medeia a poda sináptica pela microglia após infecções virais. Portanto, os NP de COVID-19 podem resultar de micro-ataques e danos neuronais e, consequentemente, os sintomas diferem dependendo da região do cérebro envolvida. Os mecanismos de lesão cerebral pela doença podem se assemelhar àqueles envolvidos em lesão cerebral traumática, em que uma combinação de estado pró-inflamatório e lesão microvascular resultando em perda neuronal foi implicada na patogênese do comportamento suicida. Por outro lado, um resultado clínico bem-sucedido resultaria de uma resposta imune inicial envolvendo receptores toll e inflamação retardada embotada ou não primitiva.

Compreender os aspectos celulares e moleculares dos danos cerebrais do COVID-19 pode direcionar as intervenções para reduzir os NP em longo prazo. As intervenções podem envolver antagonistas de citocinas (etanercepte, infliximabe), receptor NMDA (cetamina), TNF-α e vias anti-inflamatórias (aspirina, celecoxibe) e moduladores da via de quinurenina (minociclina). Mitigar as sequelas cognitivas, emocionais e comportamentais pós-COVID-19 de longo prazo diminuiria a carga da doença. A neuropatologia COVID-19 pode servir como um modelo para decifrar processos neurodegenerativos relacionados à neuroinflamação em outras doenças cerebrais e desenvolver novas estratégias de tratamento.

Fonte: Texto traduzido livremente a partir do artigo da editora JAMA - "How COVID-19 Affects the Brain"

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