Dot.lib

IMPORTANTE: este artigo tem como objetivo divulgar as descobertas científicas mais recentes aos profissionais da saúde, cientistas e acadêmicos das Ciências da Saúde. Em hipótese alguma este conteúdo substitui a avaliação médica. Nunca se automedique e sempre busque a ajuda de um profissional da saúde. Se você ou alguém que você conheça precisar de ajuda, ligue gratuitamente para o Centro de Valorização à Vida (CVV): disque 188.

De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), cerca de 700 mil pessoas em todo o mundo morrem por suicídio anualmente; esse número, multiplicado 10 a 20 vezes, representam as tentativas de cometer tal ato. O suicídio é a segunda causa mais importante de morte em adolescentes e adultos jovens. A prevalência de ideias suicidas em 12 meses é de 2% na população adulta globalmente, incluindo 0,5% com um planejamento.

Embora a maioria das ideias suicidas não leve ao ato em si, todos os atos suicidas são precedidos por ideias do tipo. Assim, a resolução rápida de uma crise suicida antes que ela seja tomada pode prevenir muitas mortes. Além disso, reduzir a intensidade da dor suicida poderia facilitar a intervenção psicossocial.

Apenas opções limitadas baseadas em evidências estão disponíveis para tratar crises suicidas. Os antidepressivos podem reduzir o risco de suicídio, particularmente em indivíduos com mais de 25 anos, mas o início dos efeitos benéficos é retardado em várias semanas e muitas vezes é necessário testar vários medicamentos.

Além disso, antidepressivos não são recomendados para pessoas com transtorno bipolar. Da mesma forma, a clozapina e o lítio podem ser drogas preventivas eficazes na esquizofrenia e nos transtornos do humor, respectivamente, mas não no curto prazo.

A psicoterapia leva várias sessões para ser eficiente e as evidências para a eletroconvulsoterapia permanecem fracas. A internação hospitalar, ansiolíticos e hipnóticos são comumente usados, apesar das evidências científicas limitadas. Além disso, o suicídio ocorre em altas taxas nas unidades psiquiátricas durante a admissão e após a alta, questionando a eficácia desse procedimento.

Fórmula química da cetamina (Imagem: iStock).

Recentemente, a cetamina demonstrou ter um efeito rápido nos sintomas depressivos e na ideação suicida após uma dose única. Uma metanálise mostrou um efeito benéfico nos escores de ideação suicida dentro de 4 horas após a infusão, que durou as primeiras 72 horas. É importante notar que uma recente revisão da literatura sugeriu que a cetamina intravenosa tem um efeito melhor do que a escetamina intranasal.

Estudos anteriores, no entanto, estavam sujeitos a várias limitações metodológicas. Em primeiro lugar, o risco de suicídio era frequentemente mal medido (por exemplo, com um único item de uma escala de depressão). Em segundo lugar, a resposta — geralmente definida como uma redução de 50% na pontuação em uma escala — foi o resultado mais comum, em vez de remissão, ou seja, ausência completa de ideias suicidas.

Em terceiro lugar, as amostras eram geralmente pequenas. Em quarto lugar, a maioria dos estudos foi realizada em transtorno unipolar com conhecimento limitado sobre o efeito no transtorno bipolar, apesar do alto risco de suicídio, e em transtornos que não eram de humor. Finalmente, os mecanismos psicofisiológicos de ação permanecem pouco compreendidos.

Notavelmente, agora está estabelecido que a dor mental contribui para um risco aumentado de ideias e atos suicidas, sugerindo que esses atos visam pôr fim à dor mental insuportável. Ainda não foi testado se os efeitos antálgicos da cetamina contribuem para seus efeitos anti suicidas.

O objetivo deste estudo foi examinar a remissão completa de ideias suicidas 72 horas após duas infusões de cetamina versus placebo em uma grande amostra. Três grupos de pacientes foram selecionados a priori: aqueles com transtorno bipolar, transtorno depressivo ou outro diagnóstico principal. Além disso, testamos se a cetamina atuava nas ideias suicidas através de um efeito analgésico na dor mental.

Finalmente, foi examinada a persistência do efeito da cetamina em seis semanas. A hipóteses definidas foram as seguintes: (a) a cetamina será melhor que o placebo para induzir a remissão suicida completa no dia 3; (b) esse efeito irá variar de acordo com o grupo diagnóstico; (c) este efeito será mediado pelo alívio da dor mental; (d) este efeito persistirá ao longo de seis semanas.

Métodos

Design de estudo

Este estudo de seis semanas, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo (chamado KETIS) foi realizado em sete hospitais acadêmicos na França metropolitana. A aprovação ética foi obtida do conselho de ética em pesquisa “Comité de Protection des Personnes (CPP) Sud Méditerranée III” em 18 de julho de 2014. Este estudo foi registrado prospectivamente em 20 de novembro de 2014 no Clinical Trials (NCT02299440) e está listado no EudraCT: 2014-001324-30. Todos os pacientes deram seu consentimento informado, escrito e assinado antes da inclusão.

Pacientes

Os participantes foram recrutados durante a admissão no hospital em psiquiatria por ideação suicida. Os critérios de inclusão foram pacientes com 18 anos ou mais, com uma escala de classificação clínica para ideação suicida (SSI) de pontuação total >3; internado voluntariamente no hospital; tendo o francês como idioma nativo; capaz de fornecer consentimento informado; segurado ou beneficiário de um plano de saúde.

Os critérios de exclusão foram histórico de esquizofrenia ou outros transtornos psicóticos com base nos critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, quarta edição (DSM-IV); transtornos de personalidade esquizoide e/ou esquizotípica; presença de sintomas psicóticos na entrevista inicial; dependência de substâncias durante o mês anterior (exceto nicotina ou cafeína); triagem de urina positiva para substâncias ilícitas (exceto cannabis); gravidez (conhecida ou positiva no teste de urina inicial) ou amamentação; condição somática instável; contraindicação conhecida ou suspeita para cetamina, incluindo hipersensibilidade à substância.

Além desses, outros critérios foram estipulados: hipertensão, insuficiência cardíaca classe IV, história de acidente vascular cerebral, porfiria hepática ou cutânea, história de hipertensão intracraniana; anomalias clinicamente importantes encontradas durante o exame clínico, exames biológicos ou eletrocardiograma; hipertensão não estabilizada ou hipertensão >180/100; terapia eletroconvulsiva concomitante; participação atual ou participação nos últimos três meses em outro estudo de intervenção; pacientes sob tutela ou tutela judicial.

Randomização e mascaramento

Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para placebo ou cetamina após a inclusão, antes da preparação da perfusão. Os pacientes foram ainda randomizados por blocos de tamanho aleatório estratificados por centro e por categoria diagnóstica com base no Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI) 5.0, usando um programa desenvolvido especificamente para o estudo. Os participantes receberam um código de identificação único.

As três categorias de diagnósticos foram transtorno bipolar; transtorno depressivo maior; e qualquer transtorno psiquiátrico sem menção de transtorno bipolar, transtorno depressivo maior ou qualquer diagnóstico de exclusão (principalmente transtornos psicóticos e dependência de substâncias; ver critérios de exclusão na seção “Pacientes”).

Investigadores e pacientes foram privados de informações que poderiam influenciá-los. O produto de perfusão foi preparado em cada departamento participante por uma enfermeira designada, que era a única pessoa com conhecimento dos resultados da randomização. A profissional não participou de outros aspectos do estudo e manteve em segredo as atribuições do braço. Ambas as perfusões de cetamina e placebo foram transparentes e visualmente semelhantes.

Procedimentos

(Imagem: iStock)

Na linha de base, foi realizada uma avaliação sociodemográfica e clínica do MINI 5.0 para diagnósticos psiquiátricos de acordo com os critérios do DSM-IV; o SSI (versões de avaliação clínica e autoavaliação); o clínico utilizou a escala de classificação de gravidade de suicídio de Columbia (CSSRS) 19; a escala analógica visual-visual de dor física e psicológica (PPP-VAS); a escala de autoavaliação de desesperança de Beck (BHS); o inventário de 30 itens de sintomatologia depressiva (IDS-C30), versão com classificação clínica 22; e a escala de impressão global clínica (CGI) para avaliar a impressão global de acordo com o clínico.

Em seguida, os pacientes receberam uma primeira infusão intravenosa de 40 minutos de cetamina (0,5 mg/kg) ou placebo 0,9% (solução salina) além do tratamento atual. Este procedimento foi utilizado na maioria dos estudos anteriores. Uma segunda administração foi realizada 24 horas depois (inclusive nos finais de semana ou feriados). A escolha de duas infusões foi baseada nos dados disponíveis no momento da redação do protocolo em 2013/2014.

Além disso, naquela época, a maioria dos protocolos usava placebo, enquanto estudos posteriores usavam midazolam. Os cuidados habituais para esses pacientes incluíam uma combinação de internação hospitalar, reuniões regulares com a equipe de saúde (médicos, enfermeiros), medicação, psicoterapia individual e em grupo e reuniões familiares.

As avaliações clínicas foram realizadas 40 minutos após a aplicação e, em seguida, 2 horas e 4 horas depois, e no dia 1 (antes da segunda infusão), dia 2 e dia 3. Foram incluídas as escalas SSIs, C-SSRS, PPP-VAS, BHS, IDS-C30, CGI e uma avaliação de segurança e efeitos colaterais com a escala de classificação de mania de Young (YMRS), paciente avaliado com inventário de efeitos colaterais (PRISE), e escala de classificação psiquiátrica breve (BPRS). Os pacientes foram, então, acompanhados até o final da semana 6, com avaliações no dia 4, semana 2, semana 4 e semana 6.

Desfechos

O desfecho primário foi a taxa de pacientes com pontuação total SSI avaliada pelo médico ≤3 (ou seja, em remissão suicida total atual) no dia 3 para cada subgrupo de tratamento e em cada grupo de diagnóstico. O SSI é uma escala que avalia a ideação suicida com base em 19 itens pontuados de 0 a 2 (pontuação máxima 38). Aqui, foi usado o nível de ideação suicida no dia da avaliação.

Os resultados secundários no dia 3 foram, para cada subgrupo e em cada grupo de diagnóstico: taxas de remissão em pontos de tempo intermediários; alterações nos escores médios de SSI, BHS, PPP-VAS, IDS-C30 e CGI entre a linha de base e o dia 3; taxas de tentativas de suicídio (C-SSRS) durante o período de três dias; e efeitos colaterais do tratamento em cada braço (YMRS, PRISE e BPRS). Na semana 6, os resultados secundários foram as taxas de remissão suicida completa em ambos os braços.

Alterações do protocolo

Resumidamente, as mudanças foram pequenas, incluindo mudanças nos investigadores, procedimentos do banco biológico (para estudos futuros), extensão do período de inclusão para atingir o tamanho da amostra alvo e interrupção do uso do Inventário de Sintomatologia Depressiva de 16 itens rápido autoavaliado para economizar tempo, além de vários questionários de 40 minutos, 2 horas e 4 horas para reduzir a carga de avaliação.

Análise estatística

O cálculo do tamanho da amostra foi feito com o software nQuery versão 8.7.2.0. Com base na literatura disponível no momento da concepção do estudo, a hipótese era uma diferença absoluta de 45% de resolução de ideação suicida no dia 3 entre os dois subgrupos em cada um dos grupos de diagnóstico (60% no subgrupo cetamina vs. 15% no subgrupo placebo).

Para testar essa diferença com um poder de 85%, um risco α bilateral de 5% e levando em consideração o risco de inflação α associado a comparações múltiplas (n=3), foram necessários 52 pacientes para cada categoria diagnóstica (26 por subgrupo), para um total de 156. Um comitê de monitoramento de dados supervisionou o estudo.

Os dados quantitativos foram expressos em média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil, conforme sua distribuição. Os dados qualitativos foram expressos em número absoluto e frequência (%). A comparação entre os grupos utilizou, conforme apropriado, os testes t de Student, Wilcoxon, Χ2 ou Fisher. As taxas de pacientes com SSI ≤3 no dia 3 foram comparadas entre os dois subgrupos por um modelo de regressão logística para levar em consideração um subgrupo por interação de grupo de diagnóstico e para testar a heterogeneidade.

Se o termo de interação fosse significativo, a comparação entre os braços era realizada dentro de cada uma das categorias diagnósticas. As correções de Holm foram realizadas para ajustar para comparações múltiplas. As razões de chance associadas foram estimadas com intervalo de confiança de 95% com o método de verossimilhança do perfil.

Modelos lineares mistos foram usados ​​para examinar o efeito da cetamina em comparação com placebo ao longo do tempo, nos diferentes escores usados ​​como desfechos secundários, com o paciente considerado como efeito aleatório. Tempo, droga e tempo por interação medicamentosa foram testados. As análises foram realizadas dentro de cada um dos grupos de diagnóstico quando a interação com o braço foi significativa.

As associações entre tratamento, ideias suicidas e dor psicológica foram exploradas com um modelo de mediação. Todos os pacientes incluídos foram analisados ​​de acordo com o princípio da intenção de tratar. O valor de PA ≤0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A análise estatística foi realizada com o software R 3.5.1.

Envolvimento do paciente e do público

Os pacientes e o público não foram envolvidos no desenho ou na condução deste estudo, porque seu envolvimento no desenho de estudos científicos é recente na França e não era habitual quando o estudo foi iniciado em 2013. Como os benefícios do envolvimento do público são óbvios, os autores do presente estudo priorizarão essa abordagem em futuras pesquisas. Além disso, os pacientes serão envolvidos na discussão e divulgação dos achados deste estudo.

Resultados

Características do paciente

(Imagem: iStock)

Entre 13 de abril de 2015 e 12 de março de 2019, 156 pacientes foram recrutados e randomizados para cetamina (n=73) ou placebo (n=83), estratificados em três grupos: transtorno bipolar (n=26/26, respectivamente); transtorno depressivo (26/30); e outros diagnósticos (21/27). O “Centre Hospitalier Universitaire” incluiu 75,0% de todos os pacientes.

É importante notar que os pacientes tinham histórico de ato suicida em 67 (93,1%) dos 72 participantes (dados de um paciente ausente) no subgrupo da cetamina e em 70 (85,4%) dos 82 participantes (dados de um paciente ausente) no subgrupo do placebo.

Na inclusão, os pacientes eram gravemente suicidas em 71 (97,3%) de 73 participantes no subgrupo de cetamina e em 71 (86,6%) de 82 participantes (dados para um paciente ausente) no subgrupo de placebo, com base na seção de suicídio do MINI 5.0 (10 ou mais pontos em uma escala de 32 pontos).

Todos os pacientes permaneceram no hospital no dia 3. Nas semanas 2, 4 e 6, as taxas de internação nos braços placebo e cetamina foram, respectivamente, 53,4%/41,8%, 34,4%/31,7% e 22,7%/11,7%.

Discussão

Principais achados

Este estudo controlado randomizado confirmou que a cetamina é um tratamento eficiente e de ação rápida da ideação suicida. Nesta população com risco suicida muito alto, 63,0% atingiram remissão completa em três dias após duas infusões no grupo cetamina em comparação com 31,6% no grupo placebo. Esse efeito foi rápido, com remissão de 43,8% apenas duas horas após a primeira infusão versus 7,3% no grupo placebo.

A cetamina foi bem tolerada sem efeitos colaterais graves. Os principais efeitos colaterais, incluindo sedação, despersonalização/desrealização, náusea e tontura, foram de curta duração e ocorreram em cerca de 10% ou menos dos participantes. Além disso, o efeito persistiu por seis semanas em 69,5% dos indivíduos tratados com cetamina (contra 56,3% naqueles que receberam placebo).

Este estudo destaca um grande efeito moderador nos transtornos mentais primários. Um forte efeito da cetamina versus placebo foi encontrado no grupo com transtorno bipolar, enquanto o efeito foi moderado, não atingiu significância no grupo com outros transtornos psiquiátricos e não foi significativo nos transtornos depressivos maiores. Os resultados no transtorno bipolar — um transtorno associado a um alto risco de suicídio e opções limitadas para tratar a depressão — são altamente encorajadores e apoiam dois pequenos estudos anteriores.

Notavelmente, nenhuma mudança de humor foi observada nos 26 pacientes com transtorno bipolar tratados com cetamina. Resultados em indivíduos que não preenchem os critérios para um episódio depressivo maior completo (se bipolar ou transtorno depressivo maior) também corroboram a observação de que a cetamina é eficiente independentemente de episódios depressivos, como sugerido por autores anteriores.

Esse grupo compreendeu um número substancial de indivíduos com transtorno de estresse pós-traumático, distimia e transtornos de ansiedade (transtorno de pânico, agorafobia, transtorno de ansiedade generalizada). Esses pacientes provavelmente também teriam transtornos de personalidade, embora isso não fosse medido anteriormente.

Os resultados não significativos em transtornos depressivos são mais difíceis de interpretar. Este grupo apresentou o maior efeito placebo (36% vs 28% no transtorno bipolar e 31% em outros diagnósticos). Esse efeito placebo também é maior do que o encontrado em uma meta-análise de 10 estudos analisando 157 pacientes suicidas com taxas de remissão geral (medidas avaliadas pelo clínico) de cerca de 30% no grupo controle.

Além disso, o efeito da cetamina (42%) foi menor do que nos outros dois grupos neste estudo (84% e 62%) e na metanálise (cerca de 55%). Portanto, pode ter faltado poder para detectar um efeito neste grupo específico com transtornos depressivos. Além disso, um estudo de depressão resistente ao tratamento sugere que doses repetidas de cetamina podem ser necessárias para alguns pacientes alcançarem a remissão de ideias suicidas graves. Dessa forma, esse grupo pode ser particularmente heterogêneo, com pacientes mais sensíveis ao efeito placebo e mais pacientes necessitando de infusões repetidas de cetamina.

A persistência do efeito da cetamina em seis semanas de ingestão não está de acordo com estudos anteriores e metanálise relacionada, mas esses três estudos juntos analisaram apenas 63 pacientes. Mais estudos de longo prazo são necessários. Durante o período de seis semanas, 8,2% dos pacientes no grupo da cetamina e 9,8% no grupo do placebo tentaram suicídio, incluindo um ato fatal.

O exame detalhado desses eventos no grupo de intervenção mostrou que: (a) nenhum deles teve depressão exacerbada ou escores de ideação suicida após a infusão, sugerindo que a cetamina não teve efeito negativo direto; (b) todos esses pacientes responderam mal à cetamina durante os primeiros três dias, conforme indicado pelos escores de depressão e ideação suicida; e (c) alguns deles finalmente alcançaram a remissão das ideias suicidas após vários dias, o que pode ter levado à diminuição da vigilância.

Vale lembrar que a resolução de uma crise suicida requer mais do que apenas medicação. Os cuidados e apoio psicológico, social e familiar devem sempre ser combinados com a farmacoterapia. Finalmente, este estudo não foi desenhado para avaliar os benefícios da cetamina na prevenção de um ato suicida, e estudos e metanálises maiores serão necessários. A notar, uma revisão recente de 15 estudos sugeriu que, em curto prazo, não ocorreram mais atos suicidas no grupo cetamina do que no grupo placebo.

No geral, a tolerância à cetamina foi boa, pois três quartos dos pacientes não tiveram efeitos colaterais, e os efeitos colaterais foram em grande parte menores e de curta duração. Este resultado está de acordo com uma recente revisão da literatura enfatizando que a tolerância à cetamina é boa.

Descobertas adicionais

O presente estudo sugere que o efeito benéfico da cetamina na ideação suicida pode ser mediado por um efeito na dor psicológica. Embora a dor mental não leve necessariamente a ideias suicidas, estudos recentes sugerem que indivíduos com ideias suicidas graves (principalmente aqueles com um plano) também apresentam altos níveis de dor mental.

A cetamina pode, portanto, exercer seus efeitos por meio de mecanismos analgésicos que reduzem a dor mental. Apoio indireto para essa sugestão é a observação de que os efeitos da cetamina na depressão podem envolver o sistema opioide (embora isso seja controverso), que a buprenorfina – um agonista parcial opioide μ – também é eficaz contra ideias suicidas e que a dor mental foi associada ao sistema de nociceptina.

Limitações

Os resultados devem ser interpretados à luz de várias limitações. Em primeiro lugar, embora este seja um estudo grande e suficientemente poderoso, as análises dentro dos grupos de diagnóstico foram em amostras menores, o que pode explicar tanto o grande tamanho do efeito da cetamina no transtorno bipolar quanto a falta de diferenças significativas no grupo de transtorno depressivo.

Em segundo lugar, como a cetamina pode induzir efeitos reconhecíveis (despersonalização, tontura), o mascaramento pode ter sido comprometido tanto para os pacientes quanto para os pesquisadores, mas isso não foi medido formalmente. Deve-se notar, no entanto, que apenas 9,6% dos pacientes no grupo da cetamina experimentaram despersonalização e 4,1% tonturas, enquanto outros efeitos colaterais foram inespecíficos e encontrados no grupo placebo. Midazolam foi usado em vez de placebo em alguns estudos e deve ser considerado como um controle adequado no futuro.

Em terceiro lugar, a rápida resolução de ideias suicidas após receber cetamina não equivale a um risco reduzido de atos suicidas, principalmente após a alta hospitalar. De fato, as taxas de tentativas de suicídio durante o acompanhamento foram semelhantes entre os grupos. Além disso, a cetamina é uma droga com potencial de abuso. Será necessário um longo acompanhamento de amostras maiores para examinar os benefícios em comportamentos suicidas e riscos a longo prazo.

Conclusão

(Imagem: iStock)

Este grande estudo confirma que a cetamina induz rapidamente a remissão de ideação suicida grave em adultos, um efeito que persistiu por seis semanas em dois terços dos pacientes. Este efeito parece ser dependente de transtornos mentais comórbidos. A tolerância era boa. Os benefícios a longo prazo e a segurança da cetamina devem ser examinados e drogas com diferentes mecanismos de ação terão que ser investigadas para pacientes que não responderam à substância.

Esta é uma tradução livre a partir do artigo “Ketamine for the acute treatment of severe suicidal ideation: double blind, randomised placebo controlled trial”, publicado originalmente no British Medical Journal (BMJ).

IMPORTANTE: relembramos que este artigo tem como objetivo divulgar as descobertas científicas mais recentes aos profissionais da saúde, cientistas e acadêmicos das Ciências da Saúde. Em hipótese alguma este conteúdo substitui a avaliação médica. Nunca se automedique e sempre busque a ajuda de um profissional da saúde. Se você ou alguém que você conheça precisar de ajuda, ligue gratuitamente para o Centro de Valorização à Vida (CVV): disque 188.