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Conclusões e relevância

Os resultados desta revisão sistemática e da meta-análise que examinam a associação entre distúrbios do humor preexistente e os desfechos da COVID-19 sugerem que indivíduos com transtornos de humor preexistente estão em maior risco de hospitalização e óbito pela COVID-19 e devem ser categorizados como um grupo de risco com base em uma condição preexistente.

Introdução

Apesar dos esforços permanentes da saúde pública, o impacto devastador da COVID-19 continua a ser observado em todo o mundo. Em outubro de 2020, a Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou que aproximadamente 10% da população global foi infectada com a COVID-19, representando 20 vezes o número de casos registrados.

Um estudo inicial informou que aproximadamente 14% dos indivíduos afetados experimentaram sintomas associados, enquanto 5% foram identificados como severamente doentes e necessitados de cuidados intensivos. Fatores de risco estabelecidos para a COVID-19 grave incluem doença cardiovascular preexistente, obesidade, diabetes, cânceres e doença respiratória.

Indivíduos com distúrbios do humor podem estar em maior risco para a COVID-19 (e vice-versa) por causa de uma confluência de fatores conhecidos por aumentar o risco na população geral. Por exemplo, a descoberta de que uma subpopulação de indivíduos com transtornos do humor apresenta evidência de função imunitária desregulada tem sido replicada em vários estudos.

Além disso, as pessoas com distúrbios de humor são diferencialmente afetadas por doenças não transmissíveis (por exemplo, obesidade e doença cardiovascular) conhecidas por aumentar o risco de COVID-19, além de determinantes sociais de risco — tais como pobreza e acesso insuficiente a cuidados de saúde oportuna e preventiva — também são mais comumente observados em pessoas com transtornos de humor.

O fato de que a COVID-19 pode estar associada a manifestações neuropsiquiátricas complexas e, em alguns casos, duradouras tem sido amplamente documentado. Uma questão relacionada, mas separada, é se os indivíduos com transtornos de humor têm maior risco de contrair COVID-19 e/ou experimentar complicações e óbito pela doença.

Um maior risco de infecção e/ou complicações atribuíveis à COVID-19 em indivíduos com doenças psiquiátricas foi relatado. No entanto, nenhuma meta-análise delimita seu foco para pessoas com distúrbios de humor.

Evidências empíricas abordando esta questão são cruciais, dada a alta prevalência global de desordens de humor na população geral e a necessidade de priorizar as estratégias de saúde pública para mitigar o risco de COVID-19 e complicações associadas.

Neste estudo, a hipótese é de que indivíduos com distúrbios do humor preexistentes estão em maior risco de suscetibilidade da COVID-19, hospitalização, eventos graves e óbito.

Métodos

Até 1 de fevereiro de 2021, foi realizada uma busca sistemática no banco de dados por artigos de pesquisa primária. As seguintes bases de dados foram pesquisadas sistematicamente: PubMed/MEDLINE, a Cochrane Library, PsycInfo, Embase e Web of Science. Também foi realizada uma pesquisa manual para encontrar as referências de artigos relevantes no Google Scholar e no LitCovid para estudos adicionais.

Por meio dessa estratégia de busca foram identificados 1950 artigos sem que nenhuma restrição de idioma fosse imposta. Este estudo seguiu as diretrizes de relatórios de Meta-análise de Estudos Observacionais em Epidemiologia (MOOSE) e Itens de Relatório Preferenciais para Revisões Sistemáticas e Meta-análises (PRISMA).

Os títulos e resumos foram selecionados de forma independente por dois revisores, os artigos identificados como potencialmente relevantes por pelo menos 1 revisor foram recuperados e as duplicatas foram removidas. Os artigos em texto completo foram selecionados de forma independente por 2 revisores com discrepâncias resolvidas por meio de discussão.

Análise estatística

A escala modificada de Newcastle-Ottawa foi usada para avaliar a qualidade metodológica e o risco de viés dos estudos de componentes. As odds ratios (ORs) — ou razões de prevalência, em inglês — ajustados e relatados foram agrupados com as ORs não ajustadas calculadas a partir de dados de resumo para gerar 4 ORs de resumo de efeitos aleatórios, cada uma correspondendo a um desfecho primário.

ORs com intervalo de confiança (IC) de 95% e/ou dados resumidos para positividade do teste para COVID-19, hospitalizações, eventos graves e/ou óbito em populações de estudo correspondentes com e sem transtornos de humor preexistentes foram extraídos. Quando disponíveis, as razões de prevalência ajustadas (aORs) foram preferencialmente usadas ​​para reduzir a confusão.

Quando estudos relevantes não relataram uma OR aplicável, as ORs não ajustadas foram calculadas a partir de dados resumidos e combinados com as aORs relatadas. As meta-análises incluíram 21 estudos; as aORs foram derivadas de 11 estudos, dados brutos resumidos de 6 estudos e ambas as medidas de 4 estudos.

Autores de estudos potencialmente elegíveis foram contatados e solicitados a fornecer esclarecimentos e/ou dados suplementares quando necessário; 4 autores do estudo forneceram dados de resumo elegíveis e um forneceu aORs.

Entre vários modelos estatísticos em um estudo, a aOR mais semelhante àquela ajustada para idade, sexo e comorbidades foi usada porque essas foram as correções mais comuns e representam fatores de risco ao quadro de COVID-19 já estabelecido.

Quando aORs foram relatadas apenas para subgrupos, os valores compostos para as populações agregadas de pesquisa foram calculados. Os diagnósticos recentes de transtornos do humor eram preferidos aos diagnósticos ao longo da vida, se ambos fossem relatados.

Razões de prevalência agrupadas com ICs de 95% e intervalos de predição (IPs) representando a faixa de valores esperados para conter uma observação futura foram fornecidos — exceto para análises em que todos os estudos compartilhavam um tamanho de efeito comum — e gráficos de floresta foram gerados para 4 ocorrências de COVID-19 pré-especificadas: (1) suscetibilidade, (2) hospitalização, (3) eventos graves e (4) óbitos. Um nível α de 0,05 foi escolhido para indicar significância estatística.

Os grupos comparativos eram indivíduos com transtornos de humor preexistentes (ou seja, exposição) versus aqueles sem transtornos de humor na data do índice. Os participantes do estudo que experimentaram mais de um sintoma de COVID-19 não foram censurados a partir da contagem de eventos precursores.

Os dados resumidos que abrangeram vários tempos de acompanhamento intra-amostra (ou seja, onde as taxas de risco seriam apropriadas) não foram usados ​​para calcular as ORs não ajustadas devido às altas taxas diárias de eventos COVID-19.

As medidas que dizem respeito a transtornos de humor específicos (avaliadas independentemente) foram combinadas com as dos subgrupos de transtornos de humor e todos os transtornos de humor agrupados. Quando as medidas para categorias sobrepostas estavam disponíveis — por exemplo, transtorno depressivo maior e depressão — os dados que abrangem uma gama maior de exposições foram usados.

Os estudos observacionais são suscetíveis a diferenças entre os estudos na exposição e nos participantes, justificando o uso do modelo de efeitos aleatórios de DerSimonian e Laird, que assume tamanhos de efeito variados que surgem da heterogeneidade.

Além disso, a heterogeneidade foi avaliada usando a estatística I2, na qual um corte de 30% denota heterogeneidade moderada, 50% denotam heterogeneidade substancial e 75% denotam heterogeneidade considerável, conforme recomendado pelos critérios GRADE (classificação das recomendações, avaliação, desenvolvimento e avaliação) e pela interpretação do Manual Cochrane das pontuações de heterogeneidade.

No teste post hoc exploratório, foram realizadas análises de sensibilidade para subgrupos de estudos para verificar o impacto das variáveis ​​moderadoras e uma meta-regressão para investigar a heterogeneidade. Para considerar o impacto de uma possível duplicação de dados causada por uma fonte de amostra idêntica, foram conduzidas análises de sensibilidade que retêm o estudo com o maior tamanho de amostra derivado de cada banco de dados duplicado.

O teste de interceptação de regressão de Egger e a inspeção visual de gráficos de funil para cada ocorrência de COVID-19, bem como para todos os dados de componentes (incluindo alguma sobreposição se um estudo relatou vários tipos de ocorrência de COVID-19), foram realizados para avaliar o viés de publicação.

Todas as análises estatísticas foram conduzidas usando o programa Comprehensive Meta-Analysis, versão 3.0 (BioStat Inc). Uma síntese narrativa foi incluída para resultados relevantes excluídos das meta-análises.

Resultados

Suscetibilidade COVID-19

Não houve associação entre a suscetibilidade a COVID-19 e transtornos de humor preexistentes (OR, 1,27; IC de 95%, 0,73-2,19; P = 0,40; PI, 0,11-14,23; n = 65514469). Além disso, nenhuma análise de sensibilidade produziu quaisquer associações estatisticamente significativas, com exceção da análise restrita aos estudos de qualidade moderada a baixa (OR, 2,16; IC de 95%, 1,28-3,66; P = 0,004).

Hospitalização por COVID-19

As chances de hospitalização por COVID-19 foram significativamente maiores para indivíduos com transtornos de humor preexistentes quando comparados com aqueles sem transtornos de humor (OR, 1,31; IC de 95%, 1,12-1,53; P = 0,001; PI, 0,78-2,20; n = 26 554397). Todas as análises de sensibilidade produziram probabilidades mais altas e estatisticamente significativas de hospitalização por COVID-19, com exceção da análise restrita a estudos de caso-controle (OR, 1,16; IC de 95%, 0,95-1,43; P = 0,15).

Ocorrências graves de COVID-19

Não houve associação entre eventos graves de COVID-19 e transtornos de humor preexistentes (OR, 0,94; IC de 95%, 0,87-1,03; P = 0,19; n = 83240). Além disso, as análises de sensibilidade restritas à depressão, comparando as razões de prevalência não ajustadas com base no desenho ou na qualidade do estudo, e excluindo possível duplicação de dados, não encontraram nenhuma associação.

COVID-19 relacionada à óbitos

As chances de óbito relacionadas a COVID-19 foram significativamente maiores para indivíduos com transtornos de humor preexistentes quando comparados com aqueles sem transtornos de humor (OR, 1,51; IC de 95%, 1,34-1,69; P <0,001; PI, 1,09-2,07; n = 25808660).

Em comparação com a OR anterior, o tamanho do efeito de resumo foi maior quando a meta-análise foi restrita a aORs (OR, 1,57; IC de 95%, 1,26-1,95; P <0,001) e acentuadamente ao restringir a análise para estudos de alta qualidade (OR, 1,80; IC 95%, 1,30-2,51; P <0,001).

Além disso, o tamanho do efeito aumentou modestamente quando a exposição foi restrita à depressão (OR, 1,55; IC de 95%, 1,34-1,79; P <0,001) e não mudou significativamente dependendo do desenho do estudo.

Discussão

A revisão sistemática e a meta-análise identificaram maiores chances de hospitalização e óbito por COVID-19 em indivíduos com transtornos de humor preexistentes em comparação com indivíduos sem transtornos de humor. No entanto, não foram identificadas associações significativas entre a suscetibilidade à COVID-19 e eventos graves.

Os resultados anteriores estão de acordo com uma meta-análise recente que examinou todas as doenças psiquiátricas agrupadas por Toubasi et al, que relatou um maior risco de morte por COVID-19, embora a meta-análise atual não relate similarmente um maior risco de óbito grave eventos.

Existem várias vias pelas quais pessoas com transtornos do humor podem correr maior risco de hospitalização e óbito por COVID-19. Determinantes sociais, incluindo insegurança econômica, acesso insuficiente a cuidados de saúde preventivos primários e menor alfabetização em saúde, podem tornar possível o risco de COVID-19.

Por exemplo, muitos indivíduos com transtornos de humor residem em instalações congregadas, como unidades de internação psiquiátrica, abrigos para sem-teto, habitações comunitárias e prisões, onde o risco de transmissão de COVID-19 é aumentado devido à incapacidade de se distanciar socialmente e/ou de realizar quarentena.

Além disso, sintomas de transtornos de humor — incluindo desinibição, apatia e déficits cognitivos — podem pressagiar a não conformidade com comportamentos saudáveis ​​e, possivelmente, com as diretrizes de saúde pública.

No entanto, alguns dos possíveis mediadores discutidos podem causar confusão; portanto, inferências causais a respeito dos determinantes sociais de saúde, transtornos do humor e resultados da COVID-19 não podem ser estabelecidas.

O tabagismo e os transtornos por uso de substâncias — que são fatores de risco estabelecidos para infecção e complicações do COVID-19 — são significativamente mais prevalentes entre indivíduos com transtornos do humor.

Ainda, as pessoas com transtornos do humor são afetadas diferencialmente por doenças não transmissíveis, que são fatores de risco estabelecidos para COVID-19 (por exemplo, obesidade e doenças cardiovasculares), bem como comportamentos (por exemplo, desregulação do sono e inatividade habitual) que podem prenunciar o risco de desenvolver a doença.

Perturbação na regulação imunológica também é uma anormalidade bem documentada em subpopulações de pessoas com transtornos de humor. Por exemplo, foi relatado que subconjuntos de populações com transtornos de humor exibem aumentos nos níveis centrais e periféricos de proteínas de fase aguda, como como peptídeo C reativo e citocinas pró-inflamatórias, como interleucina e fator de necrose tumoral α.6.

A assinatura inflamatória dos transtornos de humor se sobrepõe a relatórios clínicos de atividade aumentada de citocinas em pessoas afetadas com COVID-19 grave. Presume-se que o distúrbio de citocinas, intrínseco aos transtornos de humor, pode ser exacerbado em situações de infecção por COVID-19, aumentando o risco de óbito e complicações decorrentes da doença.

A farmacoterapia prescrita a indivíduos com transtornos do humor exerce efeitos díspares no sistema inflamatório imunológico. Benzodiazepínicos e antipsicóticos atípicos selecionados foram associados a um maior risco de pneumonia e/ou COVID-19. A interpretação desse achado é, no entanto, complicada por confundir por indicação, bem como por outras linhas de pesquisa relatando que alguns antipsicóticos exercem efeitos anti-inflamatórios.

Além disso, o lítio exerce efeitos imunomoduladores e anti-inflamatórios substanciais, e o valproato foi associado a um menor risco de infecções respiratórias. Os resultados preliminares de estudos controlados e observacionais também sugerem que os antidepressivos convencionais fornecem efeitos protetores contra complicações COVID-19.

O achado anterior estaria de acordo com o trabalho pré-clínico que documenta os efeitos de replicação anti-inflamatórios e/ou anti-SARS-CoV-2 de inibidores seletivos da recaptação da serotonina.

Isso garante a consideração de que o risco de infecção e, possivelmente, complicações do COVID-19 em adultos com transtornos do humor pode ter determinantes sobrepostas, mas diferentes. Por exemplo: indivíduos com transtornos do humor relatam taxas mais altas de isolamento social, desemprego e redução do contato interpessoal, o que seria considerado como uma redução do risco de exposição e/ou complicações ao COVID-19.

Além disso, os indivíduos com transtornos de humor também são mais propensos a ter acesso insuficiente a cuidados de saúde primários e preventivos, viver em ambientes congregados e se envolver em comportamentos (por exemplo, fumar cigarros) que os colocariam em maior risco de contrair a COVID-19 e experimentar complicações, conforme discutido anteriormente.

Outrossim, é contraintuitivo que a OR para o intermediário de ocorrências graves do COVID-19 não tenha sido estatisticamente significativa, ao passo que a OR para hospitalização e óbito foram estatisticamente significativas.

As possíveis explicações para esse achado incluem a variação entre os estudos sobre como os eventos graves foram definidos, as diferenças entre os estudos no relato e a codificação de eventos e a heterogeneidade nas abordagens estatísticas.

Ainda, a análise de eventos graves do COVID-19 incluiu um tamanho de amostra relativamente pequeno. A OR calculada para morte relacionada à COVID-19 é comparável à ORs não ajustadas e aORs e relatadas para outras doenças preexistentes que são fatores de risco para COVID-19 (exemplos: diabetes, doença hepática, câncer e obesidade). Notavelmente, o maior risco de COVID-19 em indivíduos com transtornos de humor não pode ser totalmente explicado pela comorbidade médica.

Limitações

Este estudo tem limitações. Vários são os aspectos metodológicos que podem afetar as inferências e interpretações dos resultados. As vias destacadas não são definitivas e, portanto, podem não abordar adequadamente as associações entre os resultados primários.

Em primeiro lugar, os estudos de componentes eram observacionais e, portanto, as relações causais não podem ser inferidas. Em segundo lugar, a falta de dados devido a fatores como viés de publicação e a possibilidade de agrupamento de transtornos do humor com outros transtornos mentais podem confundir a interpretação.

Terceiro: a falta de distinção em vários estudos quanto ao fato de um indivíduo com transtorno do humor apresentar transtorno depressivo maior ou transtorno bipolar também é uma limitação substancial, visto que há diferenças entre as duas condições em seu risco geral de comorbidade médica.

Quarto: não foi possível quantificar a extensão da heterogeneidade inexplicada ou avaliar as causas da heterogeneidade substancial a considerável entre os estudos incluídos em nosso modelo meta-analítico de efeitos aleatórios. Reconhecemos que a alta heterogeneidade em estudos meta-analíticos pode desmentir os resultados do estudo.

Quinto: não há certeza se, em alguns casos, as medidas dependentes (como hospitalização, por exemplo) foram confundidas por outros fatores, tais como: sistemas de saúde, efetivo pessoal, procedimentos operacionais locais e padrão, políticas relativas à hospitalização e testes, e atribuição da causa do óbito).

Além disso, uma caracterização quantitativa da influência dos mediadores (como comorbidades) não foi possível porque informações suficientes não foram fornecidas pelos estudos incluídos.

Sexto: muitos estudos de componentes apresentaram caracterização insuficiente das características sociodemográficas dos pacientes, bem como das histórias clínicas, psiquiátricas, de comorbidade e de tabagismo, o que pode ter confundido ou limitado os resultados.

Sétimo: existe a possibilidade de que os estudos de componentes possam ter pacientes diagnosticados incorretamente ou informações do paciente incorretamente inseridas em registros de dados administrativos, o que é uma limitação inerente aos dados observacionais e conjuntos de dados administrativos.

Além disso, houve variabilidade na forma como os controles foram definidos; notavelmente, este estudo incluiu indivíduos confirmados como não infectados por COVID-19, que podem não ter uma confirmação laboratorial.

O teste de regressão de Egger não é o ideal para a caracterização do viés de publicação em análises que envolvem razões de prevalência (OR). Um aspecto metodológico adicional que pode afetar a interpretação de nossos achados está relacionado à nossa incapacidade de caracterizar completamente a temporalidade dos eventos.

Por exemplo, é possível que, em alguns casos, a COVID-19 não tenha sido uma ocorrência subsequente em um indivíduo com um transtorno de humor previamente declarado.

Em vez disso, em alguns casos, a COVID-19 pode ter sido um antecedente para o aparecimento de transtornos do humor, porque está bem estabelecido que a infecção por COVID-19 resulta em um aumento significativo em uma variedade de transtornos neuropsiquiátricos.

Alguns dos estudos incluídos foram preprints e, portanto, ainda não foram revisados por pares. Além disso, a possibilidade de alguns estudos incluírem amostras sobrepostas não pode ser excluída. Os resultados das análises de sensibilidade — em que os estudos que possivelmente tiveram amostras sobrepostas foram excluídos — foram consistentes com os achados gerais.

A maioria dos estudos incluídos foi realizada nos primeiros 6 a 9 meses da pandemia — o que possivelmente adicionou uma amostra de subpopulação além das pessoas com COVID-19 sintomático — por causa dos testes priorizados e, portanto, pode subestimar as associações entre transtornos de humor e complicações do COVID-19.

O teste seletivo de COVID-19 e a falta de julgamento em bancos de dados ou precisão dos diagnósticos clínicos originais não foram levados em consideração por nenhuma das escalas Newcastle-Ottawa modificadas.

Conclusões

Nesta revisão sistemática e meta-análise que examinam a associação entre transtornos de humor preexistentes e resultados de COVID-19, os resultados de análises de mais de 91 milhões de pessoas indicaram que os indivíduos com transtornos de humor preexistentes correm um risco maior de hospitalização por COVID-19 e óbitos.

Esses resultados sugerem que indivíduos com transtornos de humor, como pessoas com outras doenças preexistentes (como obesidade, por exemplo), devem ser classificados como um grupo de risco com base em uma condição preexistente.

Pesquisas futuras devem avaliar se as vacinações COVID-19 apresentam eficácia diferencial em pessoas com transtornos do humor e se a infecção causada pela COVID-19 afeta a trajetória longitudinal do transtorno mental subjacente.

Fonte: Texto traduzido livremente a partir do artigo homônimo do JAMA Psychiatry “Association Between Mood Disorders and Risk of COVID-19 Infection, Hospitalization, and Death”.