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Conclusões e relevância

Os achados deste estudo de coorte sugerem um benefício potencial de sobrevida na administração de plasma convalescente a pacientes com câncer hematológico e COVID-19.

Introdução

Desde os relatórios iniciais no final de 2019, o SARS-CoV-2 infectou mais de 100 milhões de pessoas em todo o mundo e causou mais de 2 milhões de mortes no início de 2021. Até o momento, os dados que orientam as terapias com COVID-19 surgiram em grande parte de estudos em grande escala de adultos saudáveis. Os pacientes com câncer hematológico representam um subconjunto distinto de pacientes com COVID-19 causado por déficits imunológicos associados às próprias doenças e aos seus tratamentos. Os cânceres hematológicos têm sido consistentemente associados ao aumento da mortalidade por COVID-19 e outras complicações.

A imunidade baseada em anticorpos é um importante correlato da recuperação da SARS-CoV-2 e da prevenção associada à vacina. Os cânceres hematológicos estão associados a defeitos na imunidade humoral e celular que podem contribuir para resultados adversos de COVID-19. A função prejudicada do anticorpo é uma complicação bem descrita de neoplasias de células plasmáticas, leucemia linfocítica crônica (LLC) e outros cânceres linfóides. O tratamento de cânceres hematológicos frequentemente exacerba esses defeitos imunológicos; por exemplo, o rituximabe tem como alvo o marcador de células pan-B CD20 e é uma terapia altamente eficaz para cânceres de células B. No entanto, a depleção de células B pode causar linfopenia e hipogamaglobulinemia e está associada a COVID-19 mais grave. Sabe-se que a linfopenia está associada a COVID-19 mais grave.

A terapia com anticorpos usando plasma convalescente COVID-19 foi associada a um benefício terapêutico em uma população geral de pacientes e em pacientes mais velhos quando unidades de títulos elevados foram administradas no início da doença. Um estudo prospectivo randomizado negativo incluiu apenas 4 pacientes com câncer hematológico no grupo de plasma convalescente. Em pacientes com imunodeficiência, relatos de casos observaram melhorias excepcionais no estado clínico após a terapia de plasma convalescente, mesmo após infusão relativamente tardia. Dada a ausência de dados de estudos prospectivos definitivos em pacientes com câncer hematológico, conduzimos um estudo de coorte retrospectivo para avaliar a hipótese de que a terapia de plasma convalescente pode corrigir defeitos na deficiência humoral e melhorar os resultados.

Métodos

Cenário e participantes

O COVID-19 and Cancer Consortium (CCC19) é um consórcio internacional que visa compreender o impacto clínico do COVID-19 em pacientes com câncer por meio de um registro abrangente isento do Comitê de Revisão Institucional da Universidade Vanderbilt. Os métodos para CCC19 foram descritos e publicados anteriormente. Nós analisamos dados de adultos hospitalizados nos EUA com um diagnóstico atual ou passado de câncer hematológico diagnosticado com infecção confirmada ou suspeita de SARS-CoV-2 em 2020 e relatados de 17 de março de 2020 a 21 de janeiro de 2021 (a lista completa de colaboradores está o eApêndice no Suplemento 1) A exposição ao tratamento foi definida como receber plasma convalescente a qualquer momento durante a doença COVID-19. Os critérios de exclusão foram acompanhamento incompleto, resultando em estado de morte desconhecido, exposição plasmática desconhecida ou ausente na convalescença, idade menor que 18 anos, COVID-19 leve que não requer hospitalização e residência fora dos EUA. Os seguintes elementos de dados foram obtidos: idade, sexo, raça e grupos étnicos, tabagismo, comorbidades, a primeira contagem absoluta de linfócitos registrada, tipo de câncer hematológico, status de câncer no diagnóstico de COVID-19, status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) antes do COVID-19, recebimento e momento do tratamento anticâncer, gravidade inicial do COVID-19, nível de cuidado necessário, outras terapias anti-COVID-19 (ou seja, corticosteroides, remdesivir, tocilizumabe e hidroxicloroquina), e região do Censo dos EUA de residência do paciente. Raça e grupos étnicos foram relatados no prontuário eletrônico dos pacientes e foram incluídos devido a vários relatos de disparidades raciais e étnicas em pacientes com COVID-19. O Comitê de Revisão Institucional da Universidade de Vanderbilt determinou que o consentimento informado não era necessário e todos os dados foram desidentificados. O dicionário de dados completo é fornecido no eTable 1 em Suplemento 1 . Este estudo seguiu a diretriz de notificação de Fortalecimento do Relatório de Estudos Observacionais em Epidemiologia (STROBE).

Análise Estatística

Calculamos frequências bivariadas para examinar as associações entre as características basais e o recebimento de plasma convalescente. O desfecho primário foi a morte dentro de 30 dias do diagnóstico de COVID-19. Pacientes vivos tiveram seus dados censurados 30 dias após o diagnóstico. Rácios de risco brutos e ajustados (HRs) e ICs de 95% para estimar a associação entre o uso de plasma convalescente e mortalidade por todas as causas em 30 dias foram calculados usando modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox. A análise primária usou a correspondência de escore de propensão para ajudar a explicar a administração de tratamento não randomizado de plasma convalescente. As propensões individuais para receber tratamento com plasma convalescente foram estimadas usando um modelo de regressão probit multivariável com ajuste de covariável de linha de base usando covariáveis ​​que foram determinadas a priori com base na literatura publicada e importância clínica: idade, sexo, raça e grupos étnicos, tipo de câncer hematológico, estado de câncer , tempo de tratamento do câncer, status de desempenho ECOG, obesidade, presença de diabetes tipo 2, hipertensão, comorbidades renais, comorbidades pulmonares, recebimento de quimioterapia citotóxica dentro de 3 meses do diagnóstico de COVID-19 e trimestre do diagnóstico (janeiro a abril de 2020, maio a Agosto de 2020 ou setembro a dezembro de 2020). Para o emparelhamento, o método do vizinho mais próximo com uma proporção de 1: 1 (unidades tratadas para unidades de controle) e 0,2 DP da medida de distância foi aplicado para estimar o efeito médio do tratamento. HRs marginais juntamente com ICs de 95% com base em SEs robustos de cluster são relatados. As curvas de sobrevivência Kaplan-Meier foram geradas para comparar as probabilidades de sobrevivência usando testes log-rank e log-rank estratificado entre receptores de plasma convalescentes e não receptores para amostras não combinadas e combinadas, respectivamente. Conduzimos várias análises de sensibilidade para explorar a robustez dos resultados para a hipótese primária em relação às especificações do modelo, como variar o tamanho do calibre em ± 0,1 e alterar a ordem de correspondência da distância máxima padrão primeiro para a ordem aleatória com sementes diferentes. Análises exploratórias de subgrupos foram conduzidas para determinar se os pacientes com doença mais grave (admissão à unidade de terapia intensiva e/ou suporte ventilatório mecânico) tiveram desfecho diferencial por exposição ao plasma convalescente.

Interpretamos os resultados com base nos ICs de 95% para as medidas estimadas de associação. Os valores de P relatados são bilaterais, com α <0,05 considerado estatisticamente significativo. As análises estatísticas foram realizadas com o software R , versão 4.0.3, com os pacotes MatchIt and Survival (R Foundation for Statistical Computing).

Resultados

Em 21 de janeiro de 2021, o registro CCC19 continha 8.209 relatos de casos com informações de base completas. Um total de 1761 pacientes (21,5%) tinha câncer hematológico primário ou secundário, sendo os cânceres linfóides os mais comuns. Depois que os critérios de elegibilidade foram aplicados (eFigura 1 no Suplemento 1), 966 pacientes (idade [DP] média, 65 [15] anos; 539 [55,8%] homens) estavam disponíveis para avaliação, dos quais 143 (14,8%) receberam plasma convalescente tratamento e 823 eram pacientes controle não tratados (eFigura 2 no Suplemento 1). As principais características do paciente são apresentadas na Tabela 1 ; características adicionais, incluindo o tipo de câncer no sangue e o estágio no diagnóstico do câncer, são fornecidas na eTable 2 no Suplemento 1. Na amostra não combinada, os receptores de plasma convalescentes eram um pouco mais jovens e com maior probabilidade de serem do sexo masculino. Uma proporção menor de receptores de plasma convalescentes tinha comorbidades pulmonares e status de desempenho ECOG de 2 ou superior em comparação com o grupo não exposto. Receptores de plasma convalescente também eram mais propensos a serem tratados com corticosteroides, tocilizumabe e / ou remdesivir e menos propensos a serem tratados com hidroxicloroquina. No geral, 512 pacientes (53,0%) receberam tratamento anticâncer sistêmico dentro de 3 meses do diagnóstico de COVID-19, com terapias direcionadas (anticorpos monoclonais, inibidores de moléculas pequenas e / ou imunomoduladores) sendo os tratamentos mais comumente recebidos. Um total de 115 (22,5%) dos tratados receberam um regime contendo anticorpo anti-CD20. No geral, 489 de 845 pacientes (57.9 / L, multiplique por 0,001]) na apresentação; essa proporção aumentou para 91 (79,1%) em pacientes que receberam anticorpos anti-CD20. A correspondência do escore de propensão foi bem-sucedida, com bom equilíbrio alcançado entre os grupos expostos e não expostos (eFigures 3-5 no Suplemento 1) O grupo não exposto compatível de 143 pacientes tinha mais pacientes com mieloma múltiplo (47 [32,9%] vs 31 [21,7%]), menos pacientes com CLL (12 [8,4%] vs 27 [18,9%]), e menores taxas de disseminação doença no diagnóstico de câncer (100 [69,9%] vs 114 [79,7%]). Receptores de plasma convalescente eram mais propensos a exigir cuidado agressivo (com 76 [53,1%] exigindo admissão na unidade de terapia intensiva e 45 [31,5%] exigindo suporte ventilatório mecânico). Sangramento, sepse, complicações pulmonares e insuficiência cardíaca congestiva foram mais frequentes em receptores de plasma convalescentes, com complicações de sangramento ocorrendo em 16 (11,2%) receptores de plasma convalescentes vs 6 (4,2%) em pacientes controle com índice de propensão, complicações de sepse em 58 (40,6%) receptores de plasma convalescentes vs 32 (22,4%) pacientes controle pareados por escore de propensão, insuficiência respiratória em 99 (69,2%) receptores de plasma convalescente vs 66 (46,2%) e insuficiência cardíaca congestiva em 10 (7%) receptores de plasma convalescente vs menos de 5 (<3,5%; entradas diferentes de ausentes ou desconhecidas com menos de 5 os pacientes foram mascarados pela política CCC19). As taxas de lesão hepática e renal foram semelhantes em ambos os grupos (8 [5,6%] de receptores de plasma convalescente vs 7 [4,9%] dos pacientes controle com escore de propensão compatível tiveram lesão hepática aguda e 37 [25,9%] de receptores de plasma convalescente vs 39 [27,5%] dos pacientes controle pareados por escore de propensão tiveram lesão renal aguda) (Tabela 2). Taxas de trombose venosa (15 [10,5%] vs 12 [8,4%]), eventos trombóticos arteriais (5 [3,5%] vs <5 [<3,5%]) e arritmias (5 [3,5%] vs <5 [< 3,5%]) foram baixos e comparáveis ​​nos receptores de plasma convalescente versus os controles pareados por escore de propensão.

Com um período de acompanhamento médio de 30 dias (intervalo interquartil, 21-90 dias), 223 (23,1%) óbitos ocorreram dentro de 30 dias do diagnóstico de COVID-19 ( Tabela 3 ). A taxa bruta de mortalidade foi significativamente menor em receptores de plasma convalescentes (19 de 143 [13,3%]) em comparação com não receptores (204 de 823 [24,8%]). Essa diferença foi estatisticamente significativa após o ajuste na comparação geral (HR, 0,60; IC de 95%, 0,37-0,97; P  = 0,03) e a comparação com o escore de propensão (HR, 0,52; IC de 95%, 0,29-0,92; P  = 0,03) ( Tabela 3 e Figura) Várias análises de sensibilidade adicionais, incluindo análises que usaram diferentes tamanhos de calibre para correspondência e análises com ordens de correspondência aleatórias, encontraram resultados semelhantes. Entre os 338 pacientes admitidos na unidade de terapia intensiva, a taxa bruta de mortalidade foi significativamente menor em receptores de plasma convalescentes em comparação com não receptores na comparação geral (HR ajustado, 0,30; IC de 95%, 0,16-0,56) e a comparação correspondente ao escore de propensão (HR, 0,40; IC 95%, 0,20-0,80). Entre os 227 pacientes que requerem suporte ventilatório mecânico, a taxa bruta de mortalidade foi significativamente menor em receptores de plasma convalescentes em comparação com não receptores na comparação geral (HR, 0,23; IC de 95%, 0,10-0,50) e a comparação combinada com escore de propensão (HR, 0,32; IC de 95%, 0,14-0,72) ( Tabela 3 ; eFigura 6 em Suplemento 1).

Discussão

Este estudo de coorte adiciona à evidência acumulada que apóia a eficácia do tratamento com plasma convalescente em pacientes com imunodeficiência primária ou secundária, incluindo aqueles submetidos a imunossupressão profunda no contexto de transplante de células-tronco hematopoiéticas. Pacientes com câncer hematológico podem ter imunodeficiências de fatores do paciente (incluindo idade), fatores de doença e fatores de tratamento. Por exemplo, em uma coorte de centro único de pacientes com CLL que tinham COVID-19 sintomático documentado, 7 de 21 (33%) não desenvolveram anticorpos anti-SARS-CoV-2 detectáveis, notavelmente inferior à taxa de soroconversão de 100% observada em uma população sem câncer. Um estudo maior recentemente encontrou taxas mais baixas de soroconversão em pacientes com câncer hematológico, pacientes que receberam anticorpos anti-CD20 e receptores de transplante hematopoiético. Vários pequenos estudos encontraram melhora no curso clínico após a administração de plasma convalescente a pacientes com câncer, principalmente cânceres hematológicos. A melhora clínica dos sintomas de COVID-19 dentro de 48 horas após a transfusão de plasma convalescente também foi relatada em 16 de 17 pacientes com linfopenia de células B e COVID-19 prolongado, 15 dos quais haviam recebido terapia anti-CD20 3 a 6 meses antes do sintoma início.

Há evidências históricas da eficácia da terapia passiva com anticorpos para doenças infecciosas quando administrada no início da doença, antes do desenvolvimento de respostas de anticorpos endógenos, incluindo em infecções respiratórias agudas graves. Com base nisso, os ensaios de intervenção do tratamento com plasma de convalescença para pacientes com COVID-19 estão em andamento; até onde sabemos, apenas um deles, COVID19-plasma convalescente para o tratamento de pacientes com infecção sintomática ativa por COVID 19 (FALP-COVID), está recrutando especificamente pacientes com câncer. Apesar desta notável ausência de ensaios clínicos prospectivos especificamente para pacientes com câncer, houve ampla disponibilidade de plasma convalescente por meio do Programa de Acesso Expandido (EAP) e da subsequente Autorização de Uso de Emergência (EUA) da Food and Drug Administration dos EUA. O EAP foi aberto para mais de 2.800 instalações de cuidados intensivos nos Estados Unidos e territórios. Presumivelmente, a maioria dos pacientes neste relatório recebeu tratamento por meio do EAP, EUA ou de ensaios clínicos locais não específicos para câncer.

A linfopenia foi comum na população do estudo, especialmente em pacientes com tratamento anti-CD20 recente, como seria de se esperar. Não podemos determinar as taxas de hipogamaglobulinemia porque esta não foi uma variável coletada rotineiramente. O mecanismo exato pelo qual o plasma convalescente pode ter mediado resultados melhorados nos pacientes tratados é provavelmente multifatorial e pode incluir redução na carga viral por meio de depuração aumentada, redução em infecções bacterianas e fúngicas secundárias, neutralização de citocinas inflamatórias que podem, de outra forma, promover um sistema imunológico hiperinflamatório fenótipo, e contemporizados até que o sistema imune humoral nativa gera adicional e respostas mediadas por células na fase de recuperação após mielossupressora ou lymphodepleting anticancro terapia.

O estudo atual é a maior série desse tipo relatada até o momento, até onde sabemos. Devido à natureza multi-institucional dos dados com mais de 70 instituições contribuintes (eApêndice no Suplemento 1), é improvável que essas descobertas sejam o resultado de padrões de prática específicos em certas instituições. As variáveis ​​coletadas por meio desse esforço, como o status do câncer, tratamentos anteriores do câncer e o status de desempenho do ECOG, não estão prontamente disponíveis por meio de extrações automatizadas de registros de saúde eletrônicos ou bancos de dados de reclamações. Notavelmente, apesar da sobrevida superior no grupo de plasma convalescente, houve consideravelmente mais sepse e complicações respiratórias neste grupo. Este achado provavelmente reflete uma maior gravidade da infecção por SARS-CoV-2, em vez de complicações do tratamento, embora essa possibilidade não possa ser totalmente excluída. Os efeitos adversos de infusões ricas em proteínas podem incluir tromboses, lesão renal e sobrecarga de volume. É reconfortante que as taxas de tromboses sejam baixas em receptores e não receptores e as taxas de lesão renal aguda sejam semelhantes. Embora baixa, a taxa de insuficiência cardíaca congestiva nos receptores de plasma convalescentes é maior do que nos pacientes de controle pareados, e esse achado exige análise adicional em coortes maiores.

Limitações

Este estudo tem limitações, incluindo sua natureza retrospectiva e variáveis ​​não medidas, como o momento exato da administração de plasma convalescente em relação à data do diagnóstico de COVID-19, os títulos de anticorpos e níveis no plasma que foi administrado e se a dosagem repetida foi usava. Embora as informações de tempo sejam valiosas, a viabilidade de criar e manter um grande esforço de registro, principalmente voluntário, exigiu decisões de projeto de estudo que minimizariam a carga de entrada de dados para os respondentes; a temporalidade é particularmente pesada e só é coletada para eventos muito limitados (por exemplo, morte). Tal como acontece com muitos estudos farmacoepidemiológicos, os dados de registro também carecem de detalhes sobre o momento e a sequência de outras exposições ao tratamento em relação à administração de plasma convalescente. Apesar da correspondência de propensão, é possível que a confusão residual permaneça e os resultados devem ser interpretados com cautela. Por exemplo, mesmo após a correspondência de propensão, os receptores de plasma convalescente receberam mais corticosteroides e remdesivir. Embora esses agentes não tenham demonstrado um benefício claro de sobrevivência em populações de câncer, é possível que pelo menos parte do efeito protetor observado do plasma convalescente possa ser atribuída a medicamentos concomitantes, incluindo menos administrações de hidroxicloroquina. Existem algumas diferenças notáveis ​​no tipo e estágio do câncer no sangue entre os receptores e os pacientes de controle correspondentes, sendo que todos deveriam levar a resultados piores nos receptores, onde na verdade o oposto foi observado. Essas diferenças incluem mais pacientes com mieloma múltiplo nos pacientes de controle pareados, que têm um prognóstico intermediário. Por outro lado, mais receptores de plasma convalescentes tinham LLC, o que tem sido associado a resultados ruins. Os não receptores de plasma convalescente podem ter recebido cuidados menos agressivos em geral por causa de outros fatores além do COVID-19 (por exemplo, estados avançados de câncer); esta possibilidade é parcialmente abordada por meio do ajuste para o status do câncer. Além disso, menos pacientes no grupo de terapia com plasma convalescente apresentavam doença disseminada no momento do diagnóstico de câncer. O acesso diferencial ao plasma convalescente devido ao sistema de saúde ou fatores socioeconômicos, semelhante ao que observamos anteriormente para o remdesivir em investigação, não pode ser excluído. Embora a diversidade multi-institucional seja um ponto forte de nosso estudo, também é provável que a heterogeneidade em quão estressado ou sobrecarregado um hospital estava quando o paciente com COVID-19 foi tratado, bem como as diferenças em ambientes acadêmicos e comunitários, poderiam ter adicionado potencial de confusão. É possível que os achados nos primeiros 30 dias não persistissem em períodos posteriores, o que exigiria um seguimento mais prolongado. Portanto, como acontece com qualquer estudo observacional, a causalidade não pode ser inferida a partir desses achados, mas, em vez disso, esses achados podem ser vistos como contribuintes para o acúmulo de evidências sobre o benefício de sobrevida com o tratamento com plasma convalescente em pacientes com doença COVID-19.

Conclusões

Este estudo de coorte descobriu que a terapia de plasma convalescente foi associada a um benefício de sobrevida em pacientes com câncer hematológico e COVID-19. Se esse achado se mantiver em estudos clínicos prospectivos, o plasma convalescente seria, até onde sabemos, a primeira intervenção COVID-19 com um benefício de sobrevida nessa população de alto risco.

Fonte: Texto traduzido livremente a partir do artigo do JAMA Oncology - “Association of Convalescent Plasma Therapy With Survival in Patients With Hematologic Cancers and COVID-19”.