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Muitas barreiras à vacinação de populações contra doenças evitáveis ​​são bem conhecidas, incluindo acessibilidade e percepções errôneas sobre a eficácia e segurança da vacina. No entanto, a hesitação em torno da vacina COVID-19 destacou a necessidade de melhor compreensão dos potenciais motivadores de decisões de vacinação.

Embora os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos (CDC, na sigla em inglês) recomendem que quase todos os adolescentes recebam várias vacinas, as taxas de vacinação muitas vezes ficam aquém da meta.

Em 2017, por exemplo, o CDC estimou que apenas 48,6% dos adolescentes estavam em dia com a vacina do papilomavírus humano (HPV), que previne o câncer cervical, embora 65,5% tenham recebido pelo menos 1 dose da série multi-dose recomendada (que atualmente é de 2 doses para crianças de 11 a 12 anos; e de 3 doses para os pacientes que iniciam a série aos 15).

Ainda que considerações práticas como acessibilidade e disponibilidade de vacinas possam ser barreiras para vacinação, fatores psicológicos como complacência com o patógeno e baixa confiança na segurança e eficácia da vacina contribuem para a subutilização do imunizante em todo o mundo.

A vacinação e a prevenção da doença de forma mais geral podem ser particularmente desafiadoras, porque os pacientes e as populações muitas vezes não têm conexões pessoais ou emocionais com o resultado pretendido.

As decisões dos pais sobre vacinar seus filhos podem ser razoavelmente influenciadas pela forma como eles percebem o risco da doença ou o risco de um resultado devastador, resultado esse com o qual os pais podem não ter nenhuma conexão ou experiência pessoal.

Por exemplo, os pais que optam por não vacinar seus filhos pequenos contra doenças como o sarampo percebem seus filhos como menos suscetíveis à infecção e percebem a doença como menos grave do que os pais que vacinam totalmente seus filhos. No entanto, quando grandes surtos de uma doença evitável por vacina, como o sarampo, ocorrem em uma comunidade local, as taxas de vacinação contra essa doença aumentam.

Essa mudança provavelmente se deve a um aumento no risco percebido pelos pais de uma combinação de um aumento muitas vezes pequeno em risco absoluto da doença e uma nova conexão com a doença. Esse risco percebido aumentado com base unicamente na conexão pessoal é um exemplo de viés de saliência, ou uma tendência de julgar o risco de um evento pelo quão pessoalmente alguém está conectado ao resultado.

O papel potencial da saliência em influenciar as decisões de vacinação foi avaliado por meio de análise das taxas de vacinação contra o HPV entre crianças pré-adolescentes cujas mães tiveram resultados adversos que podem resultar da infecção por HPV (por exemplo, câncer cervical) e agora podem ser prevenidos com vacinas.

A seleção de participantes — crianças que completaram 11 anos após a vacina contra HPV ter sido adicionada ao calendário vacinal recomendado — se deu por um banco de dados nacional de solicitações de seguro e as taxas de vacinação contra HPV entre crianças cujas mães têm ou tiveram anormalidades cervicais (câncer cervical ou necessidade de biópsia cervical) foram comparadas com as que não tinham histórico.

A hipótese desse estudo é que um grande aumento nas taxas de vacinação contra o HPV ocorreria devido à saliência (por exemplo, pelo menos 10%) entre crianças cujas mães tiveram experiência com anormalidades cervicais em comparação com crianças cujas mães não tiveram.

Métodos

(Imagem: iStock)

Fontes de dados

Os dados foram coletados do MarketScan Commercial (IBM Corp), que contém reivindicações de seguros comerciais de dezenas de milhões de norte-americanos cobertos por planos de seguro patrocinados por mais de 300 empregadores. Este banco de dados foi usado em estudos anteriores de vacinação, incluindo a vacina contra HPV em crianças, adolescentes e adultos.

Devido ao uso de dados não identificados, este estudo foi considerado isento de revisão pelo Comitê de Revisão Institucional da Escola de Medicina de Harvard. O estudo seguiu a diretriz de notificação de Fortalecimento do Relatório de Estudos Observacionais em Epidemiologia (STROBE, na sigla em inglês).

População de estudo

A população primária do estudo é composta por crianças que completaram 11 anos de idade entre 1º de janeiro de 2014 e 31 de dezembro de 2018, que estavam continuamente matriculadas desde seu 9º aniversário e cujas mães e áreas estatísticas metropolitanas de residência eram identificáveis ​​no banco de dados. O acompanhamento dessas crianças matriculadas continuou após o 11º aniversário; como tal, as crianças contribuíram com um tempo-pessoa variável para as análises.

A vacina contra o HPV foi recomendada pelo Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização do CDC para a vacinação de rotina de meninas desde 2006 e meninos desde 2011. Foram selecionadas crianças que completaram 11 anos a partir de 2014 porque, até então, a vacina contra o HPV já estaria bem estabelecida como vacinação de rotina para meninas e meninos.

Como o Comitê Consultivo em Práticas de Imunização permite, mas não recomenda especificamente a vacinação desde os 9 anos de idade, a amostra foi limitada às crianças que foram acompanhadas continuamente no banco de dados desde aquela idade — no caso de terem sido vacinadas precocemente — o que pode ter sido mais provável entre filhos de mães com histórico de anormalidades cervicais.

Medidas de resultado

A vacinação contra o papilomavírus humano foi identificada pela presença de um código de faturamento para a administração de uma vacina contra o HPV, definido pelos códigos de Terminologia Comum de Procedimentos (TCP) 90649, 90650 e 90651. O tempo decorrido foi registrado em meses a partir do mês do 9º aniversário da criança até a data de administração da vacina.

Se uma criança recebeu uma segunda dose da vacina, o momento dessa dose também era registrado. As análises de falsificação foram realizadas usando vacinas alternativas não HPV, que foram identificadas por códigos de procedimento para uma dose única da vacina meningocócica — identificada pelos códigos TCP 90619, 90620, 90621, 90644, 90733 e 90734 — ou o tétano/difteria/vacina acelular contra coqueluche (DTPa), código CPT 90715).

Características do paciente e covariáveis

O mês e o ano de nascimento das crianças foram obtidos do banco de dados para determinar quando elas completaram 11 anos de idade, quando a primeira vacinação contra o HPV foi recomendada. Outras características demográficas, incluindo sexo, residência, estado de residência e número de dependentes de seguro na família da criança também foram obtidas do banco de dados.

A renda per capita média e a porcentagem de adultos com diploma de bacharel ou nível de educação superior em 2011 para o MSA de residência do titular do seguro primário foram obtidas do Escritório de Análise Econômica dos EUA e do US Census Bureau respectivamente.

O número médio de consultas de cuidados preventivos por ano foi determinado pelo número de reclamações de seguro exclusivas para atendimentos ambulatoriais com códigos CPT 99.381 a 9.9.387 ou 9.9.391 a 9.9.397, dividido pelo número de anos em que o participante foi incluído no banco de dados.

Covariáveis ​​maternas

As mães dos participantes foram identificadas como as seguradas principais do sexo feminino ou a esposa de um segurado principal do sexo masculino da apólice de seguro sob a qual a criança estava listada como dependente. 

O histórico materno foi determinado com base nos códigos de diagnóstico de reivindicações de seguro das mães antes de um dos seguintes eventos: a primeira vacinação contra o HPV da criança, completar 16 anos de idade ou a saída da criança do banco de dados.

As mães foram classificadas em três grupos mutuamente exclusivos: (1) histórico de câncer cervical; (2) histórico de biópsia cervical sem histórico de câncer; ou (3) controles sem histórico de biópsia cervical ou câncer cervical com base em sinistros de seguro.

O histórico de câncer cervical foi definido pela CID-9, código 180.X para reivindicações anteriores a 1º de outubro de 2015, e CID-10, códigos C53.X para reivindicações subsequentes. A história da biópsia cervical foi definida pelos códigos CPT 57452, 57454, 57455, 57456, 57460 e 57461.

Análise estatística

Os dados foram analisados ​​de 29 de dezembro de 2020 a 17 de setembro de 2021. As características basais entre os grupos de crianças cujas mães tinham histórico de anormalidades cervicais foram comparadas com as dos controles usando diferenças médias padronizadas (valores <0,1 foram considerados como não sendo clinicamente significativos).

Em seguida, foram comparadas as taxas de vacinação de crianças em um estudo de coorte retrospectivo usando uma análise cumulativa de tempo até o evento (sobrevivência), estratificada por sexo da criança e histórico de anormalidades cervicais da mãe.

Embora o CDC recomende a vacinação contra o HPV entre crianças de 11 e 12 anos, ela pode ser administrada em crianças a partir dos 9 anos e adolescentes de qualquer idade. Uma análise cumulativa do tempo até o evento foi, portanto, uma abordagem ideal para detectar diferenças entre os estratos da história cervical materna durante um longo período com tempo de acompanhamento variável entre as crianças estudadas.

Em cada análise de tempo para evento, os participantes foram acompanhados desde o seu nono aniversário (o mais cedo que o CDC sugere que a vacina pode ser dada) até o resultado de interesse (análise primária, primeira vacinação contra HPV; eventos para análises secundárias incluíram a segunda vacinação contra HPV, primeira vacinação DTPa ou primeira vacinação meningocócica), ou até um evento de censura, incluindo saída do banco de dados ou no mês de seu 16º aniversário no final do período de estudo.

O período do estudo terminou no 16º aniversário para permitir que qualquer vacinação atrasada fosse capturada enquanto maximizava o tamanho da amostra de pacientes continuamente inscritos. O sexo da criança foi um critério de estratificação, porque uma vez formulada a hipótese de um maior efeito da saliência na vacinação de meninas, que estão em risco de resultados cervicais adversos. Foram usados os métodos de Kaplan-Meier para gerar curvas de eventos cumulativos e testadas as diferenças entre os estratos usando o teste de log-rank.

Para abordar a possibilidade de que fatores de confusão não medidos podem levar à falta de evidência observada de relevância materna em vacinações infantis contra HPV, foi conduzida uma análise de regressão de riscos proporcionais de Cox. 

Especificamente, se fatores de confusão (como os socioeconômicos) estão associados com maior probabilidade de anormalidades cervicais maternas e taxas mais baixas de vacinação infantil contra o HPV, a falha em levar em consideração esses fatores nos levaria a falsamente concluir que uma história materna de anormalidades cervicais não teria relevância para vacinações infantis contra HPV (ou seja, não aumenta a probabilidade de vacinação).

A regressão de riscos proporcionais de Cox foi utilizada para gerar modelos que foram ajustados para o estado de residência, mês do nascimento (que foi previamente associado à variação nas taxas de vacinação infantil), ano de nascimento, número de dependentes de seguro na casa, número de filhos em consultas de cuidados preventivos, MSA média de renda per capita e porcentagem de adultos com bacharelado ou nível de educação superior.

Várias análises adicionais foram conduzidas pelos cientistas. Primeiro, porque as atitudes em relação à vacinação contra o HPV podem ter mudado ao longo do tempo, foram feitas as mesmas análises estratificadas pelos anos em que a criança completou 11 anos (2012-2014 vs 2015-2016).

Em segundo lugar: foram realizadas análises de tempo de vacinação semelhantes para vacinações não-HPV recomendadas aos 11 anos de idade (vacinas meningocócicas e DTPa) sob a suposição de que quaisquer fatores de confusão não observados na análise de HPV provavelmente levariam a diferenças na vacinação não-HPV taxas entre crianças cujas mães tinham históricos variados de anormalidades cervicais, uma análise de falsificação.

Terceiro: para avaliar a possibilidade de viés introduzido pela atribuição de grupo estático, o tempo foi repetido para a primeira análise de vacinação contra o HPV, excluindo crianças cujas mães tiveram biópsia cervical ou diagnóstico de câncer cervical após a criança completar 11 anos de idade.

As análises foram realizadas usando a versão R 3.5.2 (R Program for Statistical Computing) e STATA, versão 15 (StataCorp LLC). As melhorias nas estatísticas de cultivo de 95% em torno das estimativas refletem um nível α de 0,025 em cada cauda. P <0,05 nos dois lados indicou significância estatística.

Resultados

(Imagem: iStock)

População de estudo

A população primária do estudo incluiu 757.428 crianças, das quais 370.878 (49,0%) eram meninas e 386.550 (51,0%) eram meninos. No geral, 38.366 crianças (5,1% do total; 18.738 meninas e 19.628 meninos) tinham mães apenas com histórico de biópsia cervical, 1.084 crianças (0,1% do total; 542 meninos e 542 meninas) tinham mães com histórico de câncer cervical e 717.978 crianças (94,8% do total; 351.598 meninas e 366.380 meninos) tinham mães sem histórico conhecido de biópsia ou câncer cervicais. As características desses grupos eram semelhantes.

Primeira dose de vacinação contra HPV

Entre 281.823 crianças que foram acompanhadas até o mês de seu 13º aniversário ou mais (138.001 meninas e 143.822 meninos), para as quais pelo menos 1 vacinação contra HPV deveria ter sido realizada de acordo com as diretrizes do CDC, apenas 54,2% (55,7% das meninas e 52,7% dos meninos) receberam pelo menos 1 vacina até os 16 anos de idade; os resultados são consistentes com os dados da pesquisa nacional.

Para meninos e meninas, os padrões de vacinação da primeira dose de HPV foram semelhantes independentemente do histórico materno de câncer cervical. Por exemplo, a análise não ajustada do tempo até a primeira dose (análise de Kaplan-Meier) para meninas mostrou que, embora o momento da primeira dose da vacina contra o HPV fosse estatisticamente diferente entre os grupos de meninas com base no histórico materno (log-rank χ2 = 15,8; P <0,001), as diferenças foram clinicamente pequenas, particularmente durante a janela de vacinação recomendada pelo CDC de 11 a 12 anos de idade.

Achados semelhantes também foram observados após o ajuste multivariável no modelo de riscos proporcionais de Cox, em que o histórico materno de câncer cervical não foi associado a uma diferença no risco da primeira dose de vacinação contra o HPV (taxa de risco [HR], 0,99 [95 % CI, 0,86-1,13]; P = 0,86) e a biópsia cervical materna foi associada apenas a um risco ligeiramente maior de vacinação de primeira dose (HR, 1,06 [95% CI, 1,04-1,09]; P <0,001) quando comparado com meninas sem histórico materno de câncer ou biópsia cervicais.

Para os meninos, a análise não ajustada do tempo para a primeira dose não mostrou padrões de diferença estatística ou clinicamente significativos (log-rank χ2 = 3,6; P = 0,20) em meninos com histórico materno cervical variável. Achados semelhantes foram observados novamente após o ajuste multivariável no modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox, em que meninos com histórico materno de câncer cervical não tinham maior probabilidade de receber a primeira dose da vacina contra HPV (HR, 1,08 [95% CI, 0,94-1,24]; P = 0,27) e meninos com histórico materno de biópsia cervical tiveram risco apenas ligeiramente maior de vacinação de primeira dose contra o HPV (HR, 1,04 [IC 95%, 1,01-1,06]; P = 0,002 ) em comparação com meninos sem histórico materno.

Segunda dose de vacinação contra HPV

Das 281.823 crianças (138.001 meninas e 143.822 meninos) que foram acompanhadas até ou além do mês de seu 13º aniversário, apenas 38,3% (40,2% das meninas e 36,5% dos meninos) receberam 2 vacinas. Achados semelhantes aos das análises do tempo até a primeira dose foram observados em análises do tempo até a segunda dose comparando crianças cujas mães tinham histórico de câncer cervical ou biópsia cervical e aquelas cujas mães não tinham.

Os resultados foram semelhantes para ambos os grupos de meninos (câncer cervical: HR, 1,08 [IC 95%, 0,94-1,24]; P = 0,26 e biópsia cervical: HR, 1,03 [IC 95%, 1,10-1,06]; P = 0,01) e meninas (câncer cervical: HR, 1,00 [IC de 95%, 0,87-1,15]; P = 0,99 e biópsia cervical: HR, 1,05 [IC de 95%, 1,02-1,07]; P <0,001) antes e após o ajuste.

Análises Adicionais

Análises adicionais apoiaram os resultados da análise primária. Primeiro: porque as atitudes em relação às vacinas contra o HPV podem ter mudado ao longo do tempo e sua inclusão no esquema de vacinação de rotina para meninos e meninas ocorreu em 2011, as análises de tempo foram repetidas para a primeira dose com estratificação de acordo com o ano em que a criança completou 9 anos de idade. 

Padrões de vacinação semelhantes foram observados pelo histórico cervical materno para meninos e meninas que completaram 9 anos de idade entre 2012 e 2014 comparados aos que completaram entre 2015 e 2016.

Em segundo lugar: para avaliar a possibilidade de fatores de confusão não medidos que poderiam estar associados às vacinações infantis de HPV e histórico materno de anormalidades cervicais, houve repetição da análise do tempo de vacinação para as vacinas meningocócicas e DTPa por meio de uma análise de falsificação. 

Tal como acontece com a vacina contra o HPV, as vacinas meningocócicas e a DTPa são recomendadas aos 11 anos de idade de acordo com o cronograma do CDC. Não houve grandes diferenças nos padrões de vacinação meningocócica ou de DTPa ou taxas de vacinação entre meninas e meninos cujas mães variaram na história de câncer cervical ou biópsia.

Terceiro: para avaliar a possibilidade de viés introduzido pela atribuição de grupo estático, análise do tempo foi repetida até a primeira vacinação contra o HPV, excluindo crianças cujas mães receberam uma biópsia cervical (889 meninas e 910 meninos) ou foram diagnosticadas com câncer cervical (32 meninas e 30 meninos) após a criança completar 11 anos; o padrão de vacinação não foi alterado.

Discussão

(Imagem: iStock)

Em uma análise de aproximadamente 750.000 crianças com seguro comercial nos Estados Unidos, o histórico materno de câncer cervical ou anomalias cervicais que requerem biópsia não foi associado a um grande aumento na vacinação contra HPV em filhos ou filhas em idade elegível para a imunização.

Essas descobertas sugerem que as experiências pessoais das mães com anormalidades cervicais, incluindo o câncer nessa região, não foram um fator saliente o suficiente para induzir aumentos importantes nas taxas de vacinação contra o HPV quando as famílias de outra forma não teriam sido vacinadas.

O Grupo Consultivo Estratégico de Especialistas em Hesitância Vacinal da Organização Mundial da Saúde (OMS) desenvolveu o modelo “3 Cs” de hesitação vacinal, que coloca seus muitos motivadores em 3 categorias de problemas: confiança, complacência e conveniência. Sob essa estrutura, há várias explicações possíveis para o fato de famílias com mães que tiveram câncer ou biópsias cervicais não terem maior probabilidade de vacinar seus filhos contra o HPV.

Se as famílias com histórico materno de câncer cervical ou biópsia não relacionaram causalmente seu diagnóstico com HPV (o que pode ser comum), então elas podem não ter maior saliência e, portanto, nenhuma diferença na complacência com relação à vacinação contra o HPV para seus filhos.

Alternativamente, as famílias que relacionaram causalmente seu diagnóstico ao HPV podem não ter maior probabilidade de vacinar seus filhos se o aumento da saliência não servir para reduzir adequadamente a complacência com o vírus, superar a baixa confiança e a desconfiança nas vacinas em geral ou superar atitudes especificamente relacionadas com a vacina contra o HPV.

A descoberta de que as meninas eram apenas 3% mais prováveis ​​do que os meninos de serem vacinados e não mais prováveis ​​de serem vacinados se a mãe tivesse um histórico de câncer cervical ou biópsia sugere, ainda, que o risco do resultado evitável não é o principal fator de decisões de vacinação contra HPV.

Notavelmente, neste estudo e em dados coletados anualmente pelo CDC, as taxas de vacinação contra o HPV foram menores do que as taxas para as vacinas DTPa e meningocócica, que são recomendadas na mesma idade, sugerindo barreiras únicas à vacinação contra o HPV.

Um desses fatores pode ser o estigma com base em conceitos errôneos de que a vacina contra o HPV levaria as crianças a um comportamento sexual mais promíscuo, o que alimentou a politização em torno do imunizante na época em que foi recomendada para uso generalizado — não muito diferente da recente politização em torno da vacina COVID-19.

É importante ressaltar que um estudo em grande escala de vacinação infantil contra o HPV descobriu que a vacinação não estava associada a nenhum risco maior de doenças sexualmente transmissíveis.

Mais pesquisas são necessárias para entender a associação entre a tomada de decisão dos pais e a experiência pessoal com resultados adversos, o conhecimento de seus fatores causais e outros fatores, como crenças políticas e identidade de grupo, que podem contribuir mais para as decisões de vacinação.

Limitações

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Este estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, é possível que exista a confusão residual por fatores associados ao histórico materno de câncer cervical ou biópsia cervical e à probabilidade de a família vacinar seu filho, apesar dos ajustes para as características familiares e regionais.

As taxas e padrões de vacinação foram semelhantes entre os grupos nas análises das vacinas DTPa e meningocócica, o que sugere que os fatores de confusão não explicam toda a falta de evidência observada para a maior influência da saliência, especificamente nas vacinações contra o HPV.

Em segundo lugar, além da suposição de riscos proporcionais entre os grupos durante o período de estudo, os modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox também assumiram atribuição fixa de grupo, o que poderia enviesar o estudo.

Embora seja possível que uma mãe tenha sido diagnosticada com câncer cervical durante o período de inclusão da criança — o que significa que uma criança poderia ter sido atribuída ao grupo com histórico materno de câncer cervical, embora até aquele momento eles fossem semelhantes a outro grupo — não há evidência em nossos resultados de qualquer viés significativo introduzido por essas definições.

Terceiro, nossa análise foi restrita a crianças cujas mães estavam na mesma apólice de seguro, o que permitia vínculos familiares; uma mãe foi definida de forma restrita neste estudo devido às restrições impostas pela natureza dos dados de sinistros e, portanto, a(s) mãe(s) verdadeira(s) de uma criança podem não ter sido identificadas com precisão em um pequeno número de pacientes.

No entanto, dada a alta prevalência de HPV e suas complicações cervicais entre todas as populações maternas nos anos incluídos neste estudo, não está claro por que essa restrição levaria a um viés de seleção que afetaria as conclusões do estudo.

Finalmente, este estudo foi realizado em uma população de crianças com seguro comercial, limitando a generalização para outras populações.

Conclusão

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Os resultados deste estudo de coorte de tempo até o evento sugerem que as mães que tinham histórico de câncer cervical ou anomalias cervicais que exigiam biópsia não eram mais propensas a vacinar seus filhos contra o HPV, apesar de sua experiência pessoal com resultados adversos evitáveis por vacina.

Esses achados também sugerem que as mães com histórico de resultados cervicais adversos podem não estar cientes da ligação causal entre o HPV e a doença cervical ou que, de uma perspectiva comportamental, o aumento da relevância dos riscos do HPV não supera outros fatores que contribuem para a hesitação da vacina.

Esta é uma tradução livre a partir do artigo “Association of Maternal Cervical Disease With Human Papillomavirus Vaccination Among Offspring”, publicado originalmente no JAMA Network Open, um jornal da American Medical Association.